1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Olanzapine Lekam, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejOlanzapine Lekam, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejOlanzapine Lekam, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejOlanzapine Lekam, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnejzawiera 1,5 mg aspartamu.

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnejzawiera 3 mg aspartamu.

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnejzawiera 4,5 mg aspartamu.

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg olanzapiny.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnejzawiera 6 mg aspartamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.

Tabletki barwy jasnożółtej lub żółtej, nieznacznie nakrapiane, okrągłe z wytłoczonym napisem „OV1” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Tabletki barwy jasnożółtej lub żółtej, nieznacznie nakrapiane, okrągłe z wytłoczonym napisem „OV2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Tabletki barwy jasnożółtej lub żółtej, nieznacznie nakrapiane, okrągłe z wytłoczonym napisem „OV3” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Tabletki barwy jasnożółtej lub żółtej, nieznacznie nakrapiane, okrągłe z wytłoczonym napisem „OV4” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym poprawę kliniczną u pacjentów,u których stwierdzono odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów manii o nasileniu średnim do ciężkiego.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom zaburzeń dwubiegunowych (patrz punkt

5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg/dobę.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę, podawane jako dawka pojedyncza wmonoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom zaburzeń dwubiegunowych: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę.U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należykontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodumieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzebyoptymalizując jej dawkę) i w przypadku wskazań klinicznych, zastosować dodatkowe leczenieobjawów związanych z zaburzeniami nastroju.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom zaburzeńdwubiegunowych, dawkę dobową można następnie dostosować w zależności od stanu klinicznegopacjenta w zakresie 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową jestzalecane tylko po odpowiedniej ponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nieczęściej niż co 24 godziny.

Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowezmniejszanie dawki leku.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej produktu leczniczego Olanzapine Lekam należyumieścić w jamie ustnej, gdzie szybko ulegnie rozpuszczeniu w ślinie, co ułatwi jej połknięcie.Usunięcie z jamy ustnej tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej w stanie nienaruszonym jesttrudne. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest krucha, należy ją zażyćnatychmiast po otwarciu blistra. Można ją również rozpuścić w pełnej szklance wody lub w innymodpowiednim napoju (sok pomarańczowy, sok jabłkowy, mleko lub kawa) tuż przed podaniem.

Olanzapina w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapinąw postaci tabletek powlekanych, przy czym szybkość i stopień wchłaniania są podobne. Częstośćstosowania jest taka sama jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Olanzapina wpostaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną wpostaci tabletek powlekanych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz równieżpunkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). Wprzypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Palenie tytoniu możeindukować metabolizm olanzapiny. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzebyrozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane zzachowaniem ostrożności.

W przypadku konieczności zwiększenia dawki o 2,5 mg należy zastosować produkty lecznicze dostępne w tej dawce.

(Patrz również punkt 4.5 oraz punkt 5.2.)

Dzieci i młodzież

Z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, olanzapina nie jest zalecana dostosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W krótkotrwałych badaniachprzeprowadzonych u młodocianych pacjentów odnotowano większy przyrost masy ciała, większezmiany stężenia lipidów i prolaktyny niż w badaniach przeprowadzonych u pacjentów dorosłych(patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).

Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W trakcie leczenia przeciwpsychotycznego, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić powielu dniach lub kilku tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem ze względu na zwiększenie śmiertelności oraz ryzykawystępowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo(czas trwania 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat), zobjawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowanodwukrotny wzrost częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupypacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% do 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie byłaspowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) ani czasem leczenia.Czynniki ryzyka predysponujące tę populację pacjentów zwiększające śmiertelność obejmowały wiek>65 lat, utrudnienie połykania, uspokojenie polekowe, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc(np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednakniezależnie od występowania tych czynników ryzyka częstość śmiertelności była wyższa u pacjentówleczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonych placebo.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar,przejściowy atak niedokrwienny) włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Odnotowano trzykrotnywzrost częstości występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 1,3% do 0,4%). U wszystkich pacjentówleczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe stwierdzonouprzednio występujące czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat i otępienie naczyniowe lub

mieszane były uznane za czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowo-mózgowychw grupie pacjentów leczonych olanzapiną. Nie ustalono skuteczności olanzapiny w czasieprowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniuobjawów psychotycznych. W badaniach wymagane było, aby w początkowej fazie stan pacjentów byłstabilny, kiedy przyjmowali oni najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi(agonistów dopaminy), oraz aby przez cały czas badania przyjmowali oni te same produkty leczniczeprzeciw parkinsonizmowi w stałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5mg/dobę i następnie zwiększano do maksymalnie 15 mg/dobę, w zależności od decyzji badacza.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, możewystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące naZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów ZZN, należyodstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano występowanie hiperglikemii i (lub) rozwój lub nasilenie cukrzycy zwystępującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego zgodne zwytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych np. kontrolowanie stężeniaglukozy we krwi na początku terapii, po 12 tygodniach leczenia, a następnie co roku. Pacjentówotrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym Olanzapinę Lekam, należy obserwowaćw kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperglikemii (takich jaknadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierne łaknienie lub osłabienie) a pacjentów z cukrzycą lubczynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie obserwować w kierunku pogorszenia kontroliglukozy. Należy regularnie monitorować masę ciała np. na początku terapii, po 4, po 8 i po 12tygodniach, a następnie co kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). Zmiany w stężeniu lipidów należy leczyćzgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w szczególności u pacjentów z dyslipidemią oraz u pacjentów zczynnikami ryzyka rozwoju zaburzeń lipidowych. U pacjentów leczonych jakimikolwiek lekamiprzeciwpsychotycznymi, w tym Olanzapiną Lekam, należy regularnie monitorować lipidy, zgodnie zwytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych np. na początku terapii, po 12tygodniach leczenia, a następnie co 5 lat.

Działanie przeciwcholinergiczne

Choć wykazano aktywność przeciwcholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ

doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymichorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostemgruczołu krokowego lub niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami.

Czynność wątroby

Zwykle obserwowano przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),zwłaszcza w początkowym etapie leczenia. Należy zachować ostrożność i wykonać badania kontrolneu pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawamipodmiotowymi i przedmiotowymi zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów z uprzedniostwierdzonymi schorzeniami związanymi z ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz upacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W razie stwierdzeniazapalenia wątroby (w tym wątrobowo-komórkowe, cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszanapostać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniemszpiku wywołanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez chorobę współistniejącą, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów zhipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną iwalproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: poty, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych, wydłużenie odstępu QT o znaczeniu klinicznym (skorygowane wg wzoruFridericia [QTcF] ≥500 milisekund [msec] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dlapacjentów z odstępem QTcF <500 msec przed rozpoczęciem badania) u osób leczonych olanzapinąwystępowało niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), przy czym nie stwierdzono istotnych różnicczęstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony serca w porównaniu z placebo. Jednakżenależy zachować ostrożność przepisując olanzapinę w skojarzeniu z innymi lekami wydłużającymiodstęp QT, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołemwydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego,hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) zgłaszano przejściowewystępowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Związek przyczynowo-skutkowy pomiędzywystąpieniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej a leczeniem olanzapiną nie został ustalony.Jednakże, ponieważ u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej, takie jak np. unieruchomienie pacjentów, należy rozpoznać je i podjąćodpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna czynność OUN

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na OUN, należy zachować ostrożnośćstosując ją w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Ponieważ

wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą, możliwe jest działanie antagonistyczne wobecbezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub upacjentów poddanych czynnikom mogącym obniżać próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszanonapady drgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano wwywiadzie napady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających rok lub krócej dyskinezy związane z leczeniemwystępowały ze statystycznie istotnie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Jednakryzyko wystąpienia późnych dyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia i dlatego też, jeżeli upacjenta przyjmującego olanzapinę wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe późnychdyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy temogą przejściowo ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania olanzapiny u pacjentów w wieku podeszłymobserwowano niezbyt częste przypadki niedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiaryciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagła śmierć sercowa

Po wprowadzeniu olanzapiny do lecznictwa, u pacjentów leczonych olanzapiną odnotowanoprzypadki wystąpienia nagłej śmierci sercowej. W retrospektywnym obserwacyjnym badaniukohortowym, ryzyko domniemanej nagłej śmierci sercowej u pacjentów leczonych olanzapiną byłookoło dwukrotnie wyższe w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali lekówprzeciwpsychotycznych. W badaniu ryzyko w trakcie stosowania olanzapiny było porównywalne doryzyka występującego w trakcie stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych, które zostałyujęte w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. Badania przeprowadzone zudziałem pacjentów w wieku 13-17 lat wykazały różne reakcje niepożądane, w tym wzrost masy ciała,zmiany parametrów metabolicznych oraz wzrost stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Fenyloalanina

Produkt leczniczy Olanzapine Lekam w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnejzawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów chorych nafenyloketonurię.

Mannitol

Pacjenci, którzy nie mogą przyjmować mannitolu powinni wiedzieć, że produkt leczniczy Olanzapine Lekam w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawiera mannitol.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę: olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2,

dlatego substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ nafarmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2: metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i

karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynienieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jestprawdopodobnie ograniczone, jednak zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w raziepotrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2: stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę

będącą specyficznym inhibitorem CYP1A2. Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększałosię średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. AUC olanzapiny zwiększało sięśrednio o odpowiednio 52% i o 108%. U pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę lub inneinhibitory CYP1A2 takie jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawkipoczątkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitorem CYP1A2, należy rozważyćzmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej: węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej

doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapinąlub 2 godziny po niej.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających sokżołądkowy (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze: olanzapina może wywierać antagonistyczne

działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazywało na konieczność dostosowania jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność OUN

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy spożywają alkohol lub przyjmują produkty lecznicze mogące działać hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.

Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie olanzapiny z produktami leczniczymi stosowanymi przeciw parkinsonizmowi u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz otępieniem (patrz punkt 4.4).

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność, jeżeli olanzapina jest podawana jednocześnie z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinstruowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia

olanzapiną. Jednak ze względu na ograniczone doświadczenie u ludzi, olanzapina powinna byćstosowana w ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dlapłodu.

Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecimtrymestrze ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak objawypozapiramidowe i objawy z odstawienia. Objawy te mogą mieć różną ciężkość i czas trwania.Zgłaszano przypadki pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, zaburzeń oddechowych,trudności w karmieniu. W konsekwencji noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne w trzecim trymestrze ciąży, powinny być bacznie obserwowane.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielanaz mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponieważ olanzapina możewywołać ospałość i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność podczasobsługi maszyn, w tym pojazdów mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej występujące (obserwowane u ≥1% pacjentów) działania niepożądane związane zestosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych, to senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia,zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz,wzmożone łaknienie, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt

4.4), dyskinezy, niedociśnienie ortostatyczne, działanie przeciwcholinergiczne, przemijającebezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka,astenia, zmęczenie, gorączka, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, dużaaktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywnośćfosfokinazy kreatyninowej oraz obrzęki.

Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych

Poniższa tabela została opracowana na podstawie spontanicznych zgłoszeń oraz obserwacji zbadaniach klinicznych i przedstawia działania niepożądane oraz wyniki badań laboratoryjnych. Wobrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w następującysposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko(≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Eozynofilia

Leukopenia10

Neutropenia10

Trombocytopenia11

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie

masy ciała1

Zwiększenie stężenia

cholesterolu2,3

Zwiększenie stężenia

glukozy4

Zwiększenie stężenia

triglicerydów2,5

Cukromocz

Wzmożone łaknienie

Wystąpienie

cukrzycy lub

nasilenie jej

objawów

sporadycznie

związane z

kwasicą

ketonową lub

śpiączką, w tym

przypadki

śmiertelne (patrz

punkt 4.4)11.

Hipotermia12

Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy

Akatyzja6

Parkinsonizm6

Dyskineza6

Napady

drgawek, przy

czym w

większości takich

przypadków

zgłaszano w

wywiadzie

drgawki lub

czynniki ryzyka

ich

wystąpienia11.

Złośliwy zespółneuroleptyczny (patrzpunkt 4.4)12

Objawy odstawienia7,12

Dystonia (w tymrotacyjne ruchygałek ocznych)11Późna dyskineza11

Amnezja9

Dyzartria

Jąkanie11

Zespół niespokojnych

nóg

Zaburzenia serca

Bradykardia

Wydłużenie

Częstoskurcz

komorowy/migotanie

komór, nagły zgon (patrz

odcinka QTc

(patrz punkt 4.4)

punkt 4.4)11

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

ortostatyczne10

Zakrzep z

zatorami (w tym

zator tętnicy

płucnej oraz

zakrzepica żył

głębokich) (patrz

punkt 4.4.)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie znosa9

Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne, przemijające

działanie

przeciwcholinergiczne,

w tym zaparcia i

suchość błony

śluzowej jamy ustnej

Wzdęcia9

Nadmierne

wydzielanie śliny

Zapalenie trzustki11

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przejściowe,

bezobjawowe

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych (AlAT,

AspAT), zwłaszcza w

początkowej fazie

leczenia (patrz punkt

4.4)

Zapalenie wątroby (w

tym

wątrobowokomórkowe,

cholestatyczne

uszkodzenie wątroby lub

mieszana postać

uszkodzenia wątroby)11

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Reakcja

nadwrażliwości

na światło

Łysienie

Reakcja polekowa

z eozynofilią i

objawami

ogólnoustrojowymi

(ang. DRESS)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawów9 Rozpad mięśni

poprzecznie

prążkowanych11

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymaniemoczu Zatrzymaniemoczu Uczucie parcia na pęcherz11

Ciążą, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji u

mężczyzn

Zmniejszone libido u

mężczyzn i kobiet

Brak miesiączki

Powiększenie

piersi,

Priapizm12

Wydzielaniemleka u kobietpoza okresemkarmienia

Ginekomastia lubpowiększeniepiersi u mężczyzn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

Zmęczenie

Obrzęk

Gorączka10

Badania laboratoryjne

Zwiększenie

stężenia

prolaktyny w

osoczu8

Zwiększenie

aktywności fosfatazy

zasadowej10

Duża aktywność

fosfokinazy

kreatyninowej11

Zwiększenie

całkowitego

stężenia

bilirubiny

Duża aktywność gamma glutamylotransferazy10

Duże stężenie kwasu moczowego10

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriachIndeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index).

Przy krótkotrwałym leczeniu (mediana czasu trwania leczenia 47 dni) zwiększenie masy ciała wstosunku do wartości wyjściowych o ≥7 występowało bardzo często (22,2%); o ≥15% występowałoczęsto (4,2%) a o ≥25% niezbyt często (0,8%). Przy długotrwałym leczeniu (mediana czasu trwanialeczenia 48 tygodni) zwiększenie masy ciała o ≥7%, ≥15% i ≥25% w stosunku do wartościwyjściowych występowało bardzo często (odpowiednio 64,4%, 31,7% i 12,3%).

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów)był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przedrozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane przy zwiększeniu początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężeniacholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 - <6,2 mmol/l) do dużych wartości(≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

4 Obserwowano zwiększenie z wyjściowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartościgranicznych (≥5,56 - <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzo często.

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 - <2,26 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26mmol/l) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzjęi dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodubraku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych ipóźnych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych, obecnie nie można jednoznacznie stwierdzić, żeolanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeń pozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego odstawienia olanzapiny donoszono o wystąpieniu takich ostrych objawów, jakpocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności i wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni stężenie prolaktyny w osoczu przekraczało górnągranicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, z prawidłową wartością początkowąprolaktyny. U większości tych pacjentów wzrost stężenia był na ogół łagodny i pozostawał napoziomie poniżej dwukrotności górnej granicy normy.

9Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny (Olanzapine Integrated Database).

10Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny.

11Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu (częstość występowania została określona na podstawie danych zebranych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny).

12Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu (częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności 95% napodstawie danych zebranych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny).

Długotrwałe leczenie (co najmniej 48 tygodni)

Z biegiem czasu zwiększał się odsetek pacjentów, u których wystąpiły niepożądane zmiany oznaczeniu klinicznym w zakresie wzrostu masy ciała, glukozy, cholesterolu całkowitego/LDL/HDLlub triglicerydów. U pacjentów dorosłych, którzy zakończyli leczenie w ciągu 9-12 miesięcy,szybkość wzrostu średniego stężenia glukozy we krwi zmniejszała się w przybliżeniu po 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji pacjentów

Podczas badań klinicznych obejmujących pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,leczeniu olanzapiną towarzyszyła zwiększona częstość zgonów oraz występowanie niepożądanychzdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu do placebo (patrz również punkt 4.4). Bardzoczęstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentówbyły nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturęciała, letarg, rumień, halucynacje wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamywystępujące częściej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby dwubiegunowej, skojarzone stosowanie walproinianu z olanzapiną wywołało neutropenię u4,1% osób; duże stężenie walproinianu w osoczu mogło być czynnikiem wpływającym na jejwystąpienie. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowano częstsze(≥10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, wzmożonego łaknienia izwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie leczenia olanzapinąw skojarzeniu z litem lub diwalproeksem podczas ostrej fazy leczenia (do 6 tygodni), u 17,4%pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masy ciała.Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów zzaburzeniami dwubiegunowymi było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% w stosunku dopoczątkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Chociaż nieprzeprowadzono badań mających na celu porównanie młodzieży i pacjentów dorosłych, danepochodzące z badań przeprowadzonych z udziałem młodzieży porównano do danych uzyskanych zbadań z udziałem dorosłych pacjentów.

Poniższa tabela przedstawia podsumowanie reakcji niepożądanych występujących z większączęstością u dorastających pacjentów (w wieku 13-17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub reakcjiniepożądanych, które stwierdzono jedynie w trakcie krótkotrwałych badań klinicznychprzeprowadzonych z udziałem młodzieży. Przyrost masy ciała o znaczeniu klinicznym (≥7%)występuje częściej u populacji młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych przy zastosowaniuporównywalnych dawek. Wielkość przyrostu masy ciała oraz odsetek nastolatków, u których wystąpiłprzyrost masy ciała o znaczeniu klinicznym były większe w przypadku długotrwałego leczenia (conajmniej 24 tygodnie) niż w przypadku krótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w następującysposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13 , zwiększenie stężenia triglicerydów14 , wzmożone łaknienie.

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość błon śluzowych jamy ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania laboratoryjne

Bardzo często: zmniejszenie stężenia bilirubiny całkowitej, wzrost gamma-glutamylotransferazy(GGT), zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16 .

13 Po krótkotrwałym leczeniu (mediana czasu trwania leczenia 22 dni) zwiększenie masy ciała o ≥7%w stosunku do wartości wyjściowych (kg) było bardzo częste (40,6%), wzrost o ≥15% w stosunku dowartości wyjściowych był częsty (7,1%), i wzrost o ≥25% był częsty (2,5%). Przy długotrwałymleczeniu (co najmniej 24 tygodnie), u 89,4% wystąpił wzrost masy ciała o ≥7%, u 55,3% o ≥15% a u29,1% o ≥25% w porównaniu do wartości wyjściowych.

14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l) oraz zmiany stężeniatriglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) dodużych wartości (≥1,467 mmol/l).

15 Zmiany obserwowane przy zwiększeniu początkowego stężenia cholesterolu całkowitegomierzonego na czczo z wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l)były częste. Zmiany stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z początkowych wartości granicznych(≥4,39 - <5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

16 O zwiększeniu stężenia prolaktyny w osoczu donoszono u 47,4% nastoletnich pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49-21-301 fax: + 48 22 49-21-309

e-mail: smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Do bardzo częstych objawów przedawkowania (>10% przypadków) należą częstoskurcz,pobudzenie/agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości,od uspokojenia polekowego do śpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie następstwami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobieństwo wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego, depresja oddechowa,

zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (< 2% przypadkówprzedawkowania) oraz zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już poprzyjęciu jednorazowych dawek nie większych niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciujednorazowej doustnej dawki olanzapiny wynoszącej około 2 g.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanieżołądka, podanie węgla aktywowanego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywowanegozmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50 do 60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować epinefryny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska orazmonitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepinyKod ATC: N05A H03.

Działanie farmakodynamiczne

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, posiadającym szeroki profil farmakologiczny w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminowych D1, D2, D3,D4, D5; cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5; α1 adrenergicznych i histaminowychreceptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunkudo receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. Wbadaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo.Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływna drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowyodruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niżwymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych zaktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu z pojedynczą dawką doustną (10 mg) zzastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) olanzapina powodowała większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badania z zastosowaniem

tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT), przeprowadzonym u pacjentów chorych naschizofrenię, wykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 upacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenieinnymi lekami przeciwpsychotycznymi lub rysperydonem, natomiast porównywalne do tego, jakiezaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

Dwa na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz dwa spośród trzech badań porównawczych,z udziałem ponad 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne inegatywne, wykazały, że leczenie olanzapiną wiązało się ze statystycznie istotnie większą poprawą,zarówno w zakresie objawów negatywnych, jak i pozytywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1 481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartościpoczątkowe wynoszące 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), drugorzędna analizaprospektywna zmiany poziomu nastroju w momencie rozpoczęcia badania w stosunku do nastroju wpunkcie końcowym wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (P = 0,001) na korzyść olanzapiny(-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w zaburzeniach dwubiegunowych, potrzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo iwalproinianem semisodu (diwalproeks) w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawówmanii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych jednocześnie litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (w skojarzeniu zlitem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapiilitem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie losowo przydzielonodo grup otrzymujących olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapinynad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W drugim 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie losowo przydzielono do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót zaburzeń dwubiegunowych (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; P = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, uktórych osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litlub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorącpod uwagę opóźnianie nawrotów zaburzeń dwubiegunowych, zdefiniowanych zgodnie z kryteriamiobjawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) sąograniczone do wyników krótkotrwałych badań dotyczących leczenia schizofrenii (6 tygodni) orazmanii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym typu I (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200nastolatków. Stosowano zmienną dawkę olanzapiny rozpoczynającą się od 2,5 mg i dochodzącą do 20mg/dobę. W takcie leczenia olanzapiną młodzież osiągnęła znacząco większą masę ciała wporównaniu z pacjentami dorosłymi. Wielkość zmian w stężeniu cholesterolu całkowitego na czczo,cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niżu pacjentów dorosłych. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tegowpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczącebezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych,niekontrolowanych badań klinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Olanzapina w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapinąw postaci tabletek powlekanych, przy czym szybkość i stopień wchłaniania są podobne. Olanzapina wpostaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie z olanzapiną wpostaci tabletek powlekanych.

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu wciągu 5 do 8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywanobezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśnąglikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-CYP2D6 biorą udział w tworzeniumetabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazałyznamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Przeważająca aktywność farmakologicznazależy od związku macierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny w fazieeliminacji był przedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8godzin), natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób wpodeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicachobserwowanych u osób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanieolanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilemzdarzeń niepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio 18,9 i 27,3 l/h).Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n =869) był porównywalny.

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu zezdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazieeliminacji (odpowiednio 37,7 i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało wmoczu, głównie w postaci metabolitów.

Niewydolność wątroby

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotnąmarskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielkiwpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). Uosób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkiezwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu zosobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcejosób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).

Osoby palące

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 do 27,7 l/h).

Klirens olanzapiny w osoczu jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały wporównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzonoróżnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży i dorosłych jestpodobna. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była około 27% większa umłodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą i dorosłymi pacjentami uwzględniałymniejszą średnią masę ciała oraz mniej nastolatków palących papierosy. Czynniki te prawdopodobniemogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych związkówneuroleptycznych: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok izahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (umyszy) i 175 mg/kg mc. (u szczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bezprzypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy, które u nich występowały to uspokojenie polekowe,ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic ijadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większedawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: zahamowanie OUN, objawy działania przeciwcholinergicznego iobwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do zahamowania czynności OUN.Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużych dawkach. Odwracalne działania leku, związane zezwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy orazzmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawkizmniejszenie ilości leukocytów w krwiobiegu u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilościleukocytów w krwiobiegu u szczurów; jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobecszpiku kostnego. Stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilkupsów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowita wartość narażenia [pole pod krzywą– AUC] na olanzapinę była w tym przypadku 12 do 15 razy większa niż u ludzi otrzymujących dawkę12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych iproliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów uspokojenie polekowe przejawia sięzaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kgmc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry dot. reprodukcji u szczurów podawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testówstandardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazujedziałania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)KrospowidonAspartam (E951)Talk

Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry oPA-Al-PVC/Aluminium formowane na zimno

Wielkość opakowań:

7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 lub 70 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Lek-Am Sp. z .o.o. ul. Ostrzykowizna 14 A

05-170 Zakroczym

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU